Czynniki genetyczne

Wszystkie procesy metaboliczne składają się z etapów katalizowanych przez enzymy, czyli przez białka kontrolujące szybkość reakcji zachodzących w organizmie. Budowa każdego enzymu zapisana jest w DNA w genach. Każdy gen może mieć kilka lub nawet kilkaset wariantów, a prawidłowe funkcjonowanie enzymu jest zależne od wariantu (polimorfizmu) genu, warunkującego działanie tego enzymu. Efektem polimorfizmu może być redukcja lub też intensyfikacja wydajności działania niektórych enzymów, niekoniecznie powodująca choroby, ale wpływająca na tempo procesów metabolicznych. W ten sposób geny, poprzez syntezę białek wpływają na procesy metaboliczne zachodzące w organizmie, regulują transport substancji odżywczych, sygnały sytości i głodu oraz mają wpływ na gospodarkę energetyczną organizmu. Przypuszcza się, że pewne warianty genów związanych z metabolizmem tłuszczów i węglowodanów mogą zwiększać ryzyko wystąpienia otyłości. W literaturze opisywane są warianty genetyczne, które wpływają na metabolizm cholesterolu i triglicerydów, przyczyniając się do chorób układu krążenia.

Z punktu widzenia genetyki każdą chorobę możemy podzielić na dwa typy:

Choroba monogenowa – uwarunkowana jest jednym genem o bardzo silnym działaniu. W tym przypadku czynniki środowiskowe praktycznie nie przyczyniają się do rozwoju choroby. Przykładem choroby monogenowej może być otyłość jednogenowa spowodowana mutacją w genie LEP, który odpowiedzialny jest za syntezę leptyny – białka hamującego apetyt. Osoby z tą mutacją syntetyzują leptynę o upośledzonej funkcji i w konsekwencji odczuwają bardzo silny, niepohamowany głód, który wiąże się z nadmiernym spożyciem pokarmu. W przypadku otyłości monogenowej przyczyną jest niefunkcjonalny gen, a spożycie dużych ilości posiłków jest wynikiem zmutowanego genu o dużym efekcie.

Choroba wielogenowa – uwarunkowana jest wieloma genami, współdziałającymi pomiędzy sobą. Pojedyncze geny mają niewielki wpływ na pojawienie się choroby, ale gdy pacjent posiada wiele wariantów genów związanych z ryzykiem choroby wówczas jest większe prawdopodobieństwo, że choroba wystąpi. W przypadku tego typu chorób czynniki środowiskowe mają istotny wpływ na rozwój choroby. Ponadto interakcje zachodzące pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi przyspieszają pojawienie się choroby.

Czynniki środowiskowe

W przypadku chorób dietozależnych bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na rozwój choroby jest nieprawidłowe żywienie. Spożycie wysokoprzetworzonej oraz wysokokalorycznej żywności o dużej zawartości cukru, tłuszczu i soli, przy jednocześnie niskim spożyciu warzyw i owoców ma udowodniony wpływ na rozwój otyłości, cukrzycy, chorób układu krążenia i niektórych nowotworów. Do pojawienia się choroby przyczynia się też siedzący tryb życia, stres oraz niedobór snu. Rozpoznanie choroby przewlekłej dietozależnej, jej profilaktyka oraz leczenie wymagają holistycznego podejścia, w którym uwzględnia się zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe. Ze względu na wysokie koszty leczenia chorób przewlekłych niezwykle ważna jest profilaktyka. Dlatego uważa się, że badania genetyczne mogą ułatwić i przyspieszyć identyfikację osób mających predyspozycje do konkretnych schorzeń.

Choroby wieloczynnikowe uwarunkowane są powszechnie występującymi wariantami genetycznymi, które posiada spora część populacji. Liczne polimorfizmy zlokalizowane są w różnych genach, które decydują o skłonności do pojawienia się schorzenia. Te warianty genetyczne (w dalszej części artykułu określane terminem „warianty lub polimorfizmy o niewielkim efekcie”) pojedynczo maję bardzo niewielki wpływ na rozwój choroby, ale już kombinacja kilkuset lub kilku tysięcy wariantów genów zwiększających ryzyko choroby w istotny sposób przyczynia się do jej rozwoju. Jak łatwo się domyśleć bardzo ciężko jest „wyłapać” działanie polimorfizmów o niewielkim efekcie zwiększających ryzyko choroby, tym bardziej, że działanie tych wariantów jest modyfikowane przez środowisko. Jednakże, dzięki szybkiemu rozwojowi technik molekularnych coraz częściej staje się to możliwe.
W ostatnim czasie intensywnie rozwija się metoda, określana jako „poligenowa ocena ryzyka- PRS” (polygenic risk score). PRS jest to wskaźnik, który określa ryzyko wystąpienia choroby wielogenowej u konkretnej osoby. W metodzie tej oblicza się ilość wariantów ryzyka, przy uwzględnieniu siły ich oddziaływania, która z kolei jest uzależniona od wielkości efektu działania konkretnego wariantu. Niektóre warianty mają większy wpływ na pojawienie się choroby, podczas gdy inne mniejszy. Każda osoba ma własną, unikalną kombinację wariantów ryzyka. Warto jednak wspomnieć, że PRS jest jedynie narzędziem prognozującym i nie daje pewności, co do wystąpienia lub nie wystąpienia danej cechy lub choroby. Do tej pory w żadnym kraju nie wprowadzono jeszcze oficjalnych wytycznych co do praktyki klinicznej, dotyczącej metody PRS. Na tym etapie wiedzy wskaźnik ten może mieć jedynie zastosowanie w skrajnych przypadkach, czyli wtedy kiedy dana osoba jest nosicielem skrajnie wysokiego odsetka wariantów zwiększających ryzyko choroby.

Wykorzystanie PRS w szacowaniu ryzyka otyłości

Jedynie 5% osób otyłych cierpi na monogenową odmianę otyłości. Ten rzadki typ otyłości pojawia się najczęściej we wczesnym dzieciństwie, zazwyczaj przed 10. rokiem życia i jest silnie związany z działaniem zmutowanego genu. Czynniki środowiskowe praktycznie nie mają wpływu na kształtowanie się tego typu otyłości. Za tę formę otyłości odpowiedzialne są głównie geny związane ze szlakiem melanokortynowym. Leczenie otyłości monogenowej dietą jest bardzo trudne, ponieważ osoby chore w wyniku wadliwego genu mają ciągle „włączony” ośrodek głodu. Drugi typ otyłości, to otyłość poligenowa, powszechnie występująca w populacji. Ten typ otyłości jest rezultatem działania setek różnych wariantów genetycznych o niewielkim efekcie oraz obesogennego środowiska (rodziny o niskim statusie ekonomicznym, dieta wysokokaloryczna, produkty wysokoprzetworzone, niska aktywność fizyczna). Sądzi się, że odziedziczalność otyłości wielogenowej waha się w zakresie 40-70%, co oznacza, że w takim samym stopniu geny wpływają na rozwój choroby. Mimo intensywnych badań genetycznych, mających na celu identyfikację genów przyczyniających się do rozwoju otyłości do chwili obecnej udało zidentyfikować się jedynie 6% genów, które mogą „wyjaśnić” wystąpienie otyłości wielogenowej. Wśród nich znajduje się gen FTO, którego efekt jest prawdopodobnie największy. Szacuje się, że jeśli osoba posiada jeden wariant tego genu to w porównaniu do osób nieobciążonych tym wariantem, przy takim samym stylu życia jej masa ciała jest wyższa o 1 kg.

Niestety w przypadku otyłości przydatność wskaźnika PRS do oszacowania prawdopodobieństwa pojawienia się otyłości jest niska. W związku z tym badania genetyczne mogą pomóc jedynie w przypadkach, w których na podstawie fenotypu ciężko jest odróżnić otyłość monogenową od otyłości wieloczynnikowej. W takiej sytuacji test genetyczny może być przydatny.

Wykorzystanie PRS w szacowaniu ryzyka cukrzycy

Cukrzyca uwarunkowana monogenowo, podobnie jak otyłość, występuje rzadko. Najczęściej spotykanym typem cukrzycy jest cukrzyca wielogenowa, i tu można wyróżnić dwa typy: cukrzycę typu 1 i cukrzycę typu 2. Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną, jej pierwsze objawy pojawiają się we wczesnym dzieciństwie. Z kolei cukrzyca typu 2 pojawia się na ogół u osób po 40 roku życia i jest silnie skorelowana z otyłością oraz wysokokaloryczną dietą. Metoda leczenia obu schorzeń jest odmienna. Cukrzyca typu 1 jest leczona za pomocą leków, natomiast w początkowej fazie cukrzycy typu 2 główny nacisk kładzie się na zmianę diety i stylu życia. Z powodu wzrastającej liczby młodych osób z nadwagą i otyłością ten typ cukrzycy coraz częściej występuje także u ludzi młodych. W związku z tym rozróżnienie cukrzycy typu 1 i typu 2 na podstawie fenotypu staje się coraz większym problemem, a jak wspomniano wcześniej ma ono kluczowe znaczenie dla trafnej diagnozy i leczenia. W związku z tym, aby zminimalizować ryzyko błędnej diagnozy w niektórych przypadkach można zastosować wskaźnik PRS.

Podsumowanie

W niektórych przypadkach badania genetyczne mogą być przydatne w postawieniu odpowiedniej diagnozy, dzięki której można określić przyczynę choroby i ustalić dalsze postępowanie. Jednak, możliwość przygotowania diety uwzględniającej genotyp pacjenta jest ograniczona, a rekomendacje żywieniowe oparte na badaniu zaledwie kilku genów mają niewielką wartość. Dopiero wtedy, kiedy poznamy wszystkie geny, które determinują odpowiedź organizmu na rodzaj diety można będzie opracowywać skuteczne zalecenia żywieniowe. Dlatego konieczne są dalsze badania nad wyjaśnieniem skomplikowanych zależności pomiędzy genami, procesami metabolicznymi, a żywieniem.

Artykuł opracowany w ramach realizacji Narodowego Programu Zdrowia na lata 2021-2025; Cel Operacyjny: Profilaktyka nadwagi i otyłości; Zadanie: Szkolenia w zakresie zasad zdrowego żywienia i aktywności fizycznej dla grup zawodowych zaangażowanych w działania na rzecz walki z nadwagą i otyłością (pracodawcy, przemysł spożywczy, menadżerowie zdrowia, zawody medyczne, nauczyciele, pracownicy ochrony zdrowia, pracownicy Państwowej Inspekcji Sanitarnej, przedstawiciele jednostek samorządu terytorialnego).

Literatura:
1. Loos RJF, Yeo GSH. The genetics of obesity: from discovery to biology. Nat Rev Genet. 2022 Feb;23(2):120-133.
2. Shoaib M, Ye Q, IglayReger H, Tan MH, Boehnke M, Burant CF, Soleimanpour SA, Gagliano Taliun SA. Evaluation of polygenic risk scores to differentiate between type 1 and type 2 diabetes. Genet Epidemiol. 2023 Jun;47(4):303-313.
3. Theodoratou E, Timofeeva M, Li X, Meng X, Ioannidis JPA. Nature, nurture, and cancer risks: genetic and nutritional contributions to cancer. Annu Rev Nutr. (2017) 37:293–320. doi: 10.1146/annurev-nutr-071715-051004.
4. Łukasiewicz-Śmietańska D. Czy nutrigenetyka daje nadzieję na skuteczną walkę z chorobami cywilizacyjnymi? Współczesna dietetyka, 2018.